유전학 연구에서의 표현형: Phenotype is king, genotype is queen

유전학 연구자들 사이에서 가장 유명한 격언이 있습니다. “유전형이 여왕이라면, 표현형이 왕이다.” 이 문장은 유전형도 매우 중요하지만, 결국 더 중요한 것은 표현형이라는 내용을 함축적으로 담고 있습니다.

“Phenotype is king, genotype is queen.”

많은 사람들은 유전 정보만 얻으면, 개인 맞춤 치료와 정밀 의료를 실현할 수 있을 것처럼 떠들어 대는 미디어의 광고를 보면서, 이를 곧이 곧대로 받아들이곤 합니다. 그러나 유전 정보를 얻기 쉬워진 현재 시점에서의 진정한 병목 지점 (Bottle neck, rate limiting step)은 오히려 충분하고 효과적이며 꼼꼼한 표현형에 대한 정보 수집입니다. 유전형과 다르게 표현형 정보는 수집이 매우 까다롭고 귀찮습니다. 더불어, 같은 것을 지칭하는 표현형이라 하더라도 객관적인 기술이나 정량화하여 나타내는 것이 어려울 수도 있으며, 측정 자체가 모호한 경우도 많습니다.  그래서 사실 제가 연구실에서 보내는 많은 시간의 노가다도 이런 표현형 정보에 대한 수집 (이라고 쓰고 환자 차트 리뷰 라고 적는다)에 쓰입니다. (여담이지만, 공동 연구를 하시는 임상 선생님들이 전달해주시는 표현형 정보는 많은 경우, 틀리거나 이른바 정밀 의료를 위한 연구에는 부족한 경우가 매우 많습니다. 이 때문에 저는 환자를 전부 다시 리뷰하고 표현형 정보를 수집하곤 합니다. 그러다 빡쳐서 이글을 쓰는 것은 아닙니다..)

유전학 도구들의 기술적 발달로 유전 정보, 이른바 유전형 (Genotype)을 얻는 것은 매우 쉬워졌습니다. 연구자들은 이러한 유전형을 바탕으로 유전자 발현의 변화 (RNA level), 유전자 산물인 단백질의 기능 변화 (Protein level), 세포 및 조직의 변화 (Cell & Tissue), 그리고 최종적으로 도출되는 표현형 (Phenotype)까지의 긴 여정을 유전형 만을 이용해서 예측하는 것을 목표로 많은 연구를 진행하고 있습니다. 위의 긴 여정에서 한 단계씩 차원이 높아질 때마다, 변수와 복잡도는 기하급수적으로 증가하고, 실제로 예측은 점점 더 어려워집니다. 따라서, 이러한 복잡도의 차원을 낮춰서 조금 더 단순하게 개별 과정에서의 변화를 살펴보기 위한 방법이 다양한 Omics 기반의 연구입니다. 하지만 그럼에도 정말로 중요한 유전형의 변화는 심각한 표현형의 변화를 초래하게 되고, 이러한 큰 흐름속에서 질병의 병인 기전을 이해하고, 이를 바탕으로 치료제 개발을 진행하게 됩니다.

Fig-1-Data-integration-from-multiple-Omics-platforms-genomics-transcriptomics_W640

Genome에서 Phenome에 이르기까지의 긴 여정의 실타래를 푸는 일이야 말로, 정밀 의료 실현을 위해 선행되어야할 조건들입니다.

유전학 연구 방법론은 크게 Forward Genetics (정유전학) 와 Reverse Genetics (역유전학)로 구분이 되는데, 전자는 특정 표현형으로 부터 원인 유전자를 찾는 방식이고, 후자는 특정 유전자가 어떠한 표현형의 변화를 초래하는지 찾는 접근 방식으로 아래 그림은 유전형 <-> 표현형의 관계와 연구 접근 방식을 잘 나타내주고 있습니다. 전통적으로 유전 정보를 찾기 어려웠던 과거에는 표현형으로 부터 연관된 유전자를 찾는 정유전학적 접근이 대부분이었다면, 유전 정보를 쉽게 얻을 수 있는 오늘 날에는 기능이 밝혀지지 않은 많은 유전자들이 어떠한 표현형에 관여하는지를 찾는 역유전학 연구 방법이 대세가 되었습니다.

Fig-2-Forwards-vs-reverse-genetics-tools-for-the-identification-and-characterization_W640

[유전학 연구 방법론] Forward and Reverse Genetics에서의 표현형과 유전형의 관계

최근에는 이에 따라, 표현형의 중요성이 점점 더 부각되고 있으며, 표현형 (Phenotype)의 모음을 Phenome 이라고 부릅니다. GWAS 접근법과 유사하게, 특정 유전자 위치 (고정 변수)에 대해 모든 표현형을 탐색하여 연관 관계를 찾는 분석 방법을 Phenome wide association study (이른바, PheWAS)라고 부릅니다. 이를 위해서는 적절한 Phenome database가 구축되어야 하는데, 이러한 Database 중에 유전학 연구에 많이 사용되는 대표적인 곳으로는 Human Phenotype Ontology (HPO), Mouse Phenome Database (MPO) 등이 있습니다.

Human Phenotype Ontology (HPO) > 바로가기

Mouse Phenome Database (MPO) > 바로가기

 

마지막으로 다시 한번 표현형의 중요성에 대해 언급하고, 이번 포스팅을 마치고자 합니다. 아래의 논문에 소개된 사례는  잘못된 유전자 검사로 인한 오진단 사례와 관련하여, 표현형이 얼마나 중요한지를  단적으로 잘 보여주고 있습니다.

They concluded, “Remember the mantra that ‘phenotype is king, genotype is queen,’ and if the subjectively and objectively ascertained phenotype is not matching the alleged genotype, stop and reassess. In other words, phenotyping still matters most.

McCarthy, Michael. “Phenotype is king, researchers say, after 20 family members have condition misdiagnosed.” (2016): i5884.

Ackerman, Jaeger P., et al. “The promise and peril of precision medicine: phenotyping still matters most.” Mayo Clinic Proceedings. Vol. 91. No. 11. Elsevier, 2016.

관련 포스팅 보기>

[유전학 중요개념 정리] Muller’s morph와 gain of function, loss of function variant

NGS 결과의 임상 적용: Genotype-phenotype correlation

전장 유전체 연관 분석, GWAS란 무엇인가?

 


[References]

Ben-Amar, Anis, et al. “Reverse genetics and high throughput sequencing methodologies for plant functional genomics.” Current Genomics 17.6 (2016): 460-475.

Oti, Martin, Martijn A. Huynen, and Han G. Brunner. “The biological coherence of human phenome databases.” The American Journal of Human Genetics 85.6 (2009): 801-808.

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